細胞から

病気を　そして　老化を　

考える

神経病理学　

筒井 祥博

細胞とは何か

生体である私たちの体は　細胞からなりたっている。

トルストイは「人生論」の中で、人間とそれを構成する細胞は　どちらも生命がある　という考えがあるが、「人間の生命の基本概念と、細胞に存在する生命の概念は　まるっきり異なるばかりか　結びつけることはできない２つの概念である」と述べている。19世紀の終わり近くに書かれた文学者の考えとしては妥当であると思う。

細胞には　単細胞生物と多細胞生物があり、私たちは多細胞生物である。

同じ細胞から構成されているのでなく、それぞれ機能分化して　多彩な細胞からなる。しかし、個々バラバラに存在するのでなく、全体として統合された存在である。個々の細胞は　それ自身では　トルストイが述べたように　独立した存在ではない。

多細胞生物の個々の細胞と、独立した単細胞生物とでは、同じ細胞でも全く異なる。

単細胞生物である粘菌を研究された　北大の中垣俊之教授は、粘菌の迷路を解く能力や　最適な回路を見つける能力を　発見された。中枢がない粘菌が　好き嫌いや個性があり　ある種の知的能力である　と考えられることは興味深い。同じ様な単細胞生物にはゾウリムシやテトラヒメナなどがある。

多細胞生物は、個々の細胞が　全体としてひとつに統合された存在である。

統合の中核は　中枢神経系であり、消化器系、呼吸器系、免疫系、内分泌系などが　それぞれ調節されている。生体の特徴は恒常性（ホメオスタシス）である。体温、血液の酸性度、酵素活性など　多くのものが適正な範囲になるように調節され　健康を維持している。生体は　中枢と末梢に分けられ、中枢から末梢へ、末梢から中枢へと　情報が流れ、内分泌では　主として　フィードバック機構で調節されている。これも生体の恒常性維持のひとつである。

私が専門としている病理学の立場から　病気　そして　老化　について考えていることを述べる。

病理学とは　どのような学問か

近年まで　病理学の教科書には、「病理学とは　病気の本態を明らかにする学問である」と書かれてきた。これは　170年前のウィルヒョウの時代から言われていたことが　伝統的に引き継がれてきたのだ　と思う。

現代は　医学に関わる学科は、それぞれの領域の病気の本態を明らかにしようとし、特に　病理学に特別なことではない。

 

病理学は　病気を形態的なイメージとして捉えることに　その特徴がある。従って、病理学に特有な見方・考え方がある。しかも　その見方が　現代の医学に大きく貢献している。

病気とは何か

ある高名な臨床家によると、医学は患者の痛み、苦しみを取り除くことが目的である、そのことを考慮することから離れて、病気の本態を明らかにすることだけに注目することは　医学研究の本道ではない　という。

確かに　患者の痛み苦しみを除くことが医学であり、そのために努力することは医者の務めである。患者の苦しみへの対処の仕方に、対処療法と根治療法がある。根治療法をするためには、病気の発生メカニズムを知ることが重要である。

医学における病理学的役割は何であろうか。

細胞からみた病気

2000年以上前　ギリシャのヒポクラテスの時代には　病気は　体液のバランスの異常で起こる　と考えられていた。いわゆる病気の発生の「液体論」である（川喜多）。今から考えると　非科学的な観念論であるが、現代の知識で考えると、病気が体の恒常性（ホメオスタシス）が崩れて起こる　という考え方からすれば　全く的が外れていたわけではない。

ルネッサンス以降、病気で亡くなった患者の解剖が行われるようになり、病気にその原因となる局在「病気の座」があることが　明らかになってきた。1761年　パドヴァ大学のモルガーニは、多くの症例の解剖から、「解剖によって明らかにされた病気の座と原因」を発表した。

医学における病理学の重要性が　認識されるようになった。

モルガーニの発表を　高く評価していたベルリン大学の病理学者ウィルヒョウは、当時発達していた顕微鏡による観察を基盤に、1858年「細胞病理学」を発表した。

ウィルヒョウによると　体を構成する最終単位は細胞であり、細胞に異常をきたすことが　病気の原因である　と考えた。ウィルヒョウが提唱した　体の究極の単位は細胞である　という考えが、その後の病理学の考え方に影響を与え、現代に続いている。異常な細胞の集団を「病変」と総称される。何らかの原因（刺激）によって　種々の細胞が異常になり　病変を生ずる　と考えた。

ウィルヒョウは　細胞に異常が生じることが病気の原因である　と考えた。異常になった細胞の集団である　病変　を、その後、退行性異常、進行性異常、炎症、腫瘍　と大きく分けて考えた。

病気の分類と診断

ウィルヒョウの時代には、患者の病理解剖をすることによって、病気の座　を見つけて　その病理像を解析し、レトロスペクティヴに病気の過程を考察することが　主たる研究方法であった。個々の病気を診断する　という発想はなかった。病気は　ひとつのものが種々の現れかたをする　と考えた。

しかし、医学には病気を治す　という使命がある。病気を治療するためには、病気が分類されていて、個々の病気に対して　独自の治療をする必要がある。

従って　病気を分類し、診断名をつけることが必須であった。

1700年代に　スウェーデンの植物学者であり　医師のリンネが　「二命名法」による生物の分類法を確立した。

その後　フランスやイギリスの研究者が　リンネの分類法を　病気の分類に試みよう　としたが成功しなかった。

その理由は　当時　まだ　ひとつひとつの病気の概念が確立していなかった。また　病気を分類する観点が、臨床症状、病気の原因である病因の種類、病理学的な病変の種類と多様であり、統一して病名を分類することが困難であった。

現代の医学の教科書を見ると、病変の分類　すなわち、変性、再生、循環障害、炎症、腫瘍、先天異常　の６つのカテゴリーに分けた。各臓器あるいは消化器系、呼吸器系、循環器系のように系統ごと　６つの病変から起こる病気を分類し、からだ全体の病気の分類として系統化した。

この病気の分類は、病理学に限らず　内科学、外科学など　臨床各科も大方類似している。従って、医学全体の妥当な病気の体系的な分類　と考えられるようになった。

臨床医によって患者の病巣から採取された組織（生検）あるいは　手術材料を、病理医が　マクロ的（肉眼的）　および　ミクロ的（顕微鏡学的）に　その病変を解析し、上記の分類に従って　病理学的診断名をつけている。

診断名だけでなく、病変の広がり、解剖学的な位置関係、病変の主体をなす細胞の種類、‘がん’であれば　その分類、分化度、広がりの位置関係、など　詳細な情報を記載して「病理組織診断報告書」を作成して　臨床へ提出する。

手術材料は　特に　標本の位置的オリエンテーションが重要である。病気の最終診断は　患者を直接診ている臨床医が，臨床症状、病歴、機能的な検査結果、画像診断を総合して決める。

病理の報告書は　臨床医が病気を最終診断し、治療する上で　最も重要な情報とされている。病理医は　病気で亡くなった患者の遺体を　上記のように系統的に解析し、病気の主座と死因との関係を　明らかにしてきた。

病理診断における免疫組織化学の革命

病理診断には、細胞の種類、細胞が発現する　細胞内あるいは細部外に蓄積している物質が何であるか　を同定することが重要である。

1980年頃までは、HE染色に加えて、粘液を染めるPAS染色、弾性線維を染める染色など　古典的染色法は限られていた。

病理診断の難しさは、炎症か腫瘍かの判別、正常と悪性像の間に移行像があり、どの段階であるか　を判別することである。さらに、ひとつの病巣の中に、炎症、循環障害、再生、腫瘍など　多彩な変化が混在している時、何が病気にとって本質であるか　を見極めることである。

従って、病理診断は　長年の経験と博識、‘病理医の勘’などが重要である。診断後、患者がその後どうなったか　という結果が待っているので、診断とその後の結果を照合することによって　病理医は鍛えられてきた。

近年の「免疫組織染色法」の発達は、病理診断学の革命と言ってもよい。

細胞・組織内の多くの物質に対する抗体が作成され、免疫組織化学染色法が改良されて　非特異性が排除され、自動染色法の機器が改良普及している。

特異抗原は　抗原の精製だけでなく、遺伝子のシークエンスから最も特異性の高い抗原ペプチドを人工的に作成し、また　抗体の作成は　従来の方法だけでなく、モノクローナル抗体法などが開発されてきた。

今　ヒトの材料に応用できる抗体は　1000種類以上市販されている。

免疫組織染色法で　何が分かるのだろうか。

まず　細胞の種類を見分けることが出来る。

上皮細胞、間葉系細胞か、上皮細胞であればその種類、間葉系細胞である線維芽細胞、血管内皮細細胞、筋細胞など、どれに由来するか　判定する。

もともと細胞の中にある物質の同定、　細胞が‘がん化’することによって生じてくる新たな物質、あるいはウイルス感染などによる特異抗原の検出、さらに、特にたくさんの種類のリンパ球の種類の同定　などである。

発現されている膜抗原の種類の区別は　通常の染色では不可能である。二重染色や三重染色が開発されてきたことも重要である。２つあるいは３つの物質の発現細胞と局在が　同じ標本で識別可能である。

近代医学の進歩により、組織・細胞・分子・遺伝子の異常が　分かるようになってきた。

従って、細かく解析していけば　新しいことが明らかになる　と考える潮流が病理学者の中にもあった。

遺伝子発現とその異常は　細胞に反映され　免疫染色によって細胞レベルで　その異常を検出できるようになった。

170年前にウィルヒョウは「細胞病理学」で、細胞こそ　健康状態、病的状態を通じて　生命現象の究極であり、生命体の最小単位であるとみなし、細胞の在り方に注目した。

このことは　現代において　病気を診断する上で　病理学的考え方の基礎をなしている卓見である。細胞の異常とそれを構築する病変こそが　病気の診断の中核である。ウィルヒョウの細胞病理学の見方・考え方は　病理診断学として　現代医学に大きく貢献している。

老化細胞について

最近の医学的課題のひとつは、老化は病気であるか　ということである。

もし　病気であれば　治療しなければならない。

ハーバード大学のシンクレアは　老化を規定している寿命は　人為的に延ばせることができる　と考え研究している。病理学的には　細胞の異常こそが　病気の基盤であることを述べてきた。

最近の医学的課題のひとつは、老化を起こす要因として「老化細胞」が注目されている。老化細胞を排除することにより　老化を予防しようとするセノリティクス (senolytics)と称される研究が　盛んになってきた。

この老化細胞の最近の知見を概観し、細胞病理学と比較して老化を考えてみる。

近年　細胞増殖を停止させる遺伝子が分かってきた。

この老化促進遺伝子を導入した遺伝子改変マウスを作成して　個体レベルで老化モデルを作成すると、「老化細胞」が出現し、老化と共に　老化細胞が体内に蓄積して、加齢関連疾患を誘導し、寿命が短縮した。

人においても細胞傷害因子によるストレスやDNAの損傷によって　生体の中に「老化細胞」が生じ、この老化細胞が体内に蓄積し、加齢関連疾患を引き起こし、さらに寿命が短縮する　と考えられるようになった。

人における加齢関連疾患は、動脈硬化、関節リュウマチ、２型糖尿病、骨粗鬆症、アルツハイマー病などである。

老化細胞の特徴

老化細胞の特徴は、細胞増殖はしないが、SASP（老化関連分泌要素）と呼ばれる種々の細胞傷害因子を分泌して　細胞傷害や慢性炎症を引き起こす。

形態的には　DNA損傷を検出するSAβ-galという染色で　特異的ではないが染まり、消耗性色素であるリポフスチン染色でも特異的ではないが　染まる可能性がある　とされている。

しかし、老化細胞に特異的なマーカーが分かっておらず、マーカーは存在しない可能性がある。従って、老化細胞の形態学的な同定は不明確で、形態学的な解析をすることは　困難が予想される。

老化細胞細胞は，細胞増殖という観点から特異である。

従来まで　細胞は　二分裂して細胞周期を周り続ける造血細胞のような分裂細胞、平常は増殖を停止しているが刺激を与えると増殖を開始する肝細胞などの安定細胞、二度と増殖しない神経細胞や心筋細胞の永久細胞　の３種類に分類されている。老化細胞は神経細胞のように分裂しないが、種々の傷害因子SASPを放出して他の細胞に傷害性に働きかけ、自らはアポトーシスが生じにくいが不安定で，増殖して増えない　という点で新たな概念の細胞である。

老化細胞とがん細胞

人は　老化するとがん細胞が生じやすくなり、一方　老化細胞も生じやすくなる。老化細胞とがん細胞は　一見相反する対極に見える。老化細胞になることは初期の段階では、がん細胞になる方向にブレーキをかけ、がんが生じにくい　と考えられている。しかし、加齢と共に　がん細胞に対しては　老化細胞の放出する細胞傷害因子SASPが　がん細胞の増殖を促進し、また、再発・転移などを起こし易くなる　と考えられている。従って、老化細胞を排除することが　がん細胞の増殖を抑え　がん治療につながると考えられている。

がん細胞が　それぞれの臓器の特定の細胞から生じるように、老化細胞もそれぞれの組織の細胞ごとに異なり、放出されるSASPも　老化細胞の種類ごとに異なる　と考えられている。

セノリティクス

老化細胞は　がん細胞の増殖、再発、転移に促進的に作用し、あるいは　老化細胞の体内の蓄積は　加齢関連疾患の形成に重要な働きをする　と考えられている。老化細胞を人為的に排除することによって　これらの病的状態を治療し　寿命を延ばせる可能性がある　と考えられている。

このようなセノリティクス (senolytics)と呼ばれる治療の研究が　近年　盛んである。

ひとつは　老化細胞の代謝を標的とした化学療法、もうひとつは　老化細胞を免疫学的な標的細胞として破壊する方法である。SASPを主体とする老化細胞の多様性、さらに　老化細胞の明確な特異抗原は見つかっていない、マーカーは存在しない可能性もある。従って、老化細胞の免疫療法も困難が予想される。

病理学の対象としての老化細胞

近年注目されている「老化細胞」は　老化を疾患という観点からみる時、細胞レベルで病気が起こる　と言われたウィルヒョウの「細胞病理学」に合っているし、細胞増殖に関する遺伝子発現の異常が細胞単位で起こる　という考えに合っている。しかし、一般的に　病理学的な病気の解析は　生体内に生じる異常な細胞集団からなる病変である。その病変の形態学的な性状や広がりを観察し、病気との関連を明らかにしている。病変を形成しない個々の細胞について　病理学的解析することは困難である。

しかし、あらゆる病気が病変を形成するとは限らない。

白血病を発見したウィルヒョウも、病気によっては　必ずしも病変として局在化しない全身性の疾患があることを認めていた。

現代において　病変が局在化しない全身性の疾患があることが分かってきた。

例えば全身性の自己免疫疾患、先天性免疫疾患、などである。

老化細胞による老化も、生体に老化細胞が蓄積する全身性の病気　と考えられる。ちょうど生活習慣病に似ている。生活習慣病は全身性の疾患であり、動脈硬化、糖尿病などが悪化して最終的には脳梗塞や心筋梗塞になる。

従って生活習慣病は　老化による加齢関連疾患の中に含まれる。老化細胞が分泌する細胞障害性SASPによる慢性炎症が、これらの疾患の誘因になると考えられる。老化細胞は個体の老化によって　その発生が促進され、加齢関連疾患の発生を促進する　と考えられている。

老化細胞に特有な遺伝子発現　あるいは　特殊な分泌物SASPの組織内の発現を検査値のように定量化して　その変化をみる　ような、病理学的解析と異なる方法に依存することになる。

加齢関連疾患は　老化細胞と関連して生じてくる　と考えられているが、一定の域値以上にならないと発症してこない　と考えられる。糖尿病や動脈硬化が病変を形成して、脳梗塞や心筋梗塞、腎障害などの症状を現すのは　病気がかなり進んでからである。病変が検出されたとしてもそこで老化細胞の病理学的役割は不明確である。今まで　老化細胞という新たな細胞を考慮しなくても　病変を説明することが出来た。老化細胞は明白なマーカーがなく、細胞増殖しない。その上、組織によって多様である　と考えられている。その意味で　老化細胞は病理学にとっては解析の困難な指標である。

老化細胞を生体から排除することによって　老化を防止し、加齢関連疾患の発生を抑制することができるかどうか、また　老化細胞としての実態を　形態学的に解析可能になるかどうか、今後の課題である。

おわりに

病理学は　病気を細胞からみる学問　である。

現代は　遺伝子レベルから病気を解析しようとする時代である。

しかし　遺伝子解析がいくら進んでも　如何に病気が生ずるか　については説明できない　と考える。

遺伝子が細胞で発現して、細胞が変化することによって　病変という病気の基盤ができる。ウィルヒョウの細胞病理学の時代には　遺伝子が発見されていなかった。

しかし、病気を考える上で　細胞が最小単位である　という洞察は　今も変わらない。

人の細胞は　23対46本の染色体から成っている。染色体は遺伝子を含むDNAの糸くずのような構造からなっている。ランダムに存在しているのでなく　規則正しい構造からなっているが、異なる遺伝子が絡み合って　関与し合うことによって　特殊な遺伝子発現が起こり、それは細胞に反映される。この遺伝子のもつれが　細胞の多様性に関わり、細胞の異常が生ずる基盤ともなる。染色体の時空間的な変化は個体発生に関わっている。病気や老化を解明していく上で　細胞病理学は　これからも重要な課題である。

【参考資料】

1．川喜多愛郎「近代医学の史的基盤」上巻　岩波書店　1977年

2．吉利 和 「病気とは —　臨床家の立場から」 『現代病理学大系I 』 中山書店1994年151-163

3．ルドルフ・ウィルヒョウ「細胞病理学」（生理的及び病理的組織学を基礎とする）1871年 第４版）訳者吉田冨三　南山堂 1947年

4．川喜多愛郎　疾病論 — 「Virchow – Koch 伝説」を手がかりとして　『現代病理学大系I 』中山書店1994年111-127 

5．デビッド・シンクレア　「ライフスパン　老いなき世界」　梶山あゆみ訳　東洋経済新報社 2020年

6．老化細胞を標的としたSenolyticsへの挑戦　実験医学特集　2022年２月号

《2023年６月15日　書き下ろし》

（編集：　前澤　祐貴子）

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